Apakah Metformin Aman untuk Ginjal?

Amankah Metformin Untuk Ginjal?

Teka-teki klinis umum ini sering dihadapi oleh semua dokter di AS yang merawat pasien dengan diabetes tipe 2. Pedoman dari FDA buat metformin saat ini ngelarang penggunaannya pada pria dan wanita yang punya konsentrasi kreatinin serum ≥1,5 dan ≥1,4 mg/dL (≥132 dan ≥123 µmol/L). Nah, kalau ada pasien yang udah cocok dan terkontrol dengan obat ini, harus gak sih obat ini langsung dihentikan kalau kreatininnya naik melebihi batas ini seiring waktu? Soalnya, menghentikan metformin sering kali bikin glukosa darah jadi gak terkontrol lagi dan/atau butuh obat lain yang punya efek samping sendiri. Terus, apakah penggunaan laju filtrasi glomerulus (eGFR) yang sekarang lebih sering dipakai sebagai pengganti kadar kreatinin serum malah bikin lebih bingung, terutama pada orang yang punya kelainan di satu pengukuran tapi enggak di yang lain? Emang, lebih dari 15 tahun sejak metformin tersedia di AS, perdebatan soal pendekatan terbaik dalam situasi ini masih terus berlanjut. Berapa banyak pasien yang gak bisa pakai obat ini berdasarkan pedoman yang, meskipun niatnya baik, agak sewenang-wenang dan ketinggalan zaman berdasarkan penilaian status ginjal yang lebih modern?

PENGGUNAAN METFORMIN SAAT INI PADA CKD

Nih ya, di AS sekarang, ada orang-orang yang mikir kalau bikin uji klinis baru buat ngecek metformin buat yang ginjalnya bermasalah itu jadi tantangan. Mereka mau liat metformin bisa dipakai gak buat orang yang ginjalnya kurang berfungsi dengan baik, tapi dengan kriteria baru buat ngukur filtrasi ginjal. Tapi, sebenernya udah banyak bukti kalo metformin sering dipakai di luar aturan saat ini, dengan resep yang tahu batas-batasnya (38-41). Contohnya, di Skotlandia, 24,5% orang yang pake metformin meskipun ada larangan (3,4% punya izin lokal khusus dengan kreatinin serum ≥1,7 mg/dL yang dicatat dua kali dalam 4 minggu). Kasus asidosis laktat itu, misalnya, pada pasien infark miokard yang parah banget, gagal ginjal, dan meninggal di hari yang sama. Penulisnya ngerasa asidosis itu karena masalah sirkulasi darah yang terkait sama infark, bukan karena metformin.

Baca Juga : Apakah Metformin Aman untuk Ibu Hamil?

Di AS, ada studi di praktik dokter umum, 4,5% pasien yang minum metformin punya kreatinin di atas normal, 1,4-1,5 mg/dL buat wanita dan pria. Studi lain juga konfirmasi, di Jerman sama AS, banyak juga yang pake metformin meski ada larangan berbagai macam (73% dan 27%).

Kalo lagi bahas ginjal yang kurang bagus fungsi filtrasi nya, metformin keliatannya sering dipakai buat pasien-pasien kayak gitu lebih sering daripada yang dijelasin di atas. Di AS, buat praktik dokter umum, 4,5% pasien yang dikasih metformin meski ada larangan berdasar kreatinin, ternyata 17,7% wanita sama 13,4% pria yang minum metformin punya eGFR (filtrasi glomerulus perkiraan) rendah yang gak normal (≤60 mL/menit per 1,73 m2) (42). Dan dalam satu studi di pusat AS lainnya, 15,3% pasien diabetes tipe 2 dengan eGFR <60 mL/menit per 1,73 m2 minum metformin. Jadi, banyak banget yang pakai metformin "salah" kayak gitu buat pasien yang dikasih metformin itu menurut data dari survei kesehatan nasional (1999-2006) (43). Di antara orang-orang dengan eGFR <60 mL/menit per 1,73 m2 dan diabetes, 32,2% minum metformin padahal kreatininnya normal (<1,5 mg/dL), dan 13,4% minum metformin padahal kreatininnya tinggi (>1,5 mg/dL). Jelas banyak yang pakai metformin buat orang dengan CKD ringan sampai sedang.

Ada dua studi yang coba nerjemahin kreatinin ke eGFR yang cocok buat pengobatan metformin. Di Inggris, buat praktik resepnya, kriteria buat minum obat ditetapkan berdasarkan kreatinin ≤1,7 mg/dL. Dari 11.297 pasien yang sesuai, 82% punya eGFR <90, 25,5% <60, dan 2,8% <30 mL/menit per 1,73 m2. Penulisnya hitung kalau batas eGFR 36 mL/menit bakal bikin pasien yang sama jadi gak bisa minum metformin dibanding kriteria kreatinin serum 1,7 mg/dL (meskipun ada yang tadinya bisa jadi gak bisa, dan sebaliknya). Mereka saranin kalau aturan sekarang aman (dan dari review oleh Salpeter dkk. [36], keliatannya emang begitu), mungkin lebih praktis dan akurat ganti ke eGFR buat batasin akses metformin buat orang dengan ginjal yang bermasalah parah. Di studi lain di Inggris, buat 12.482 pasien diabetes, batas eGFR 41 mL/menit per 1,73 m2 buat pria dan 30 mL/menit per 1,73 m2 buat wanita bikin banyak pasien gak minum metformin dibanding batas kreatinin serum 1,7 mg/dL (45). Jadi, peneliti saranin batas eGFR pragmatis sebesar 30 mL/menit per 1,73 m2 buat nunjukin larangan mutlak buat terapi.

Data terbatas banget buat ngebahas metformin jangka panjang buat pasien dengan CKD ringan sampai sedang (46-48). Studi-studi ini gak temuin risiko tambah buat tingkat gagal ginjal yang berbeda-beda, tapi ukurannya kecil dan metodenya ada kekurangan penting. Baru-baru ini, analisis dari Registry Pengurangan Aterotrombosis buat kesehatan terus menerus nunjukin kalo manfaat kardiovaskular yang bisa dari metformin bisa buat orang yang atherosclerosisnya parah dan CKD sedang (49). Dalam studi besar ini buat lebih dari 19.000 subjek dengan penyakit aterotrombotik, 1.572 orang pake metformin dengan eGFR 30-60 mL/menit per 1,73 m2. Setelah dikoreksi sama faktor risiko dasar dan skor kecenderungan, metformin dikaitin sama pengurangan mati 2 tahun yang signifikan buat populasi keseluruhan (hazard ratio 0,76 [95% CI 0,65-0,89]), termasuk buat yang punya CKD sedang (0,64 [0,48-0,86]). Tapi, data soal lama pakai metformin dan HbA1c kurang, dan studi ini observasional, jadi perlu dikonfirmasi lagi kalo manfaat mati buat kelompok yang sama dalam studi yang prospektif.

Walaupun datanya meyakinkan, kita mesti ingat kalo gak ada uji klinis acak khusus buat liat keamanan metformin dan manfaat kardiovaskular buat pasien dengan CKD.

PERKEMBANGAN CKD PADA PASIEN DIABETES

Yah, ginjal bisa berubah-ubah, terutama kalau udah kena diabetes yang bisa bikin fungsi ginjal jadi makin parah (50). Meskipun enggak langsung, fungsi glomerulus bisa turun seiring bertambahnya usia karena kehilangan massa nefron. Jadi, sebaiknya batas untuk mulai pakai metformin mesti dipertimbangin dengan cepatnya CKD berkembang. Cek rutin fungsi ginjal di praktek klinis penting banget soalnya bisa berubah banyak dari satu cek ke cek berikutnya.

Tapi, penelitian yang ngebahas penurunan fungsi ginjal dari waktu ke waktu di pasien diabetes masih kurang. Beberapa data nunjukin estimasi eGFR bisa kurangin penurunan GFR sekitar 28% dibanding pengukuran langsung (51). Kebanyakan data yang ada sekarang cuma estimasi aja. Contohnya, studi di Inggris baru-baru ini nemuin bahwa penurunan GFR paling rendah di orang yang normoalbuminuria (~0,2 mL/menit per 1,73 m2 per tahun), sedang di mikroalbuminuria (~1,2 mL/menit per 1,73 m2 per tahun), dan paling tinggi di makroalbuminuria (~4,5 mL/menit per 1,73 m2 per tahun) (52). Di Belanda, eGFR rata-rata turun 0,5 mL/menit per 1,73 m2 per tahun buat populasi umum, tapi lebih cepet di mereka yang punya hipertensi, diabetes, dan makroalbuminuria (~1,9 mL/menit per 1,73 m2 per tahun) (53).

Studi-studi ini nunjukin penurunan fungsi ginjal di diabetes kira-kira -1 sampe -4 mL/menit per 1,73 m2 per tahun, tergantung risiko tambahan dan penggunaan obat renoprotektif (31). Meskipun turunnya pelan, penting diingetin bahwa kebanyakan pasien di studi ini awalnya punya fungsi ginjal yang normal. Informasi yang lebih sedikit tentang pasien diabetes dengan CKD, tapi harus diinget bahwa diabetes bisa naikin risiko penyebab lain penyakit ginjal (54). Jadi, semua pasien diabetes, khususnya yang punya CKD, bisa lebih gampang turun fungsi ginjalnya atau kena cedera ginjal tiba-tiba.

Meskipun ada risiko ini, data sekarang nunjukin eGFR rata-rata turun pelan di pasien diabetes, meskipun bisa lebih cepet kalo ada albuminuria. Dengan ngeliatin eGFR tiap tahun (atau lebih sering buat yang risiko tinggi), keputusan pake metformin biasanya enggak bakal berubah drastis gara-gara perubahan eGFR.

KESIMPULAN DAN REKOMENDASI

Metformin, meskipun diekskresikan lewat ginjal dan dapat menumpuk menyebabkan asidosis laktat, bukti mendukung kontraindikasi penggunaannya berbasis kreatinin di AS masih terbatas. Dalam era eGFR modern, pengukuran ini lebih dapat diandalkan untuk menilai fungsi ginjal. Kasus asidosis laktat terkait metformin sangat jarang, dan meskipun belum ada penilaian menyeluruh pada orang dengan CKD, penggunaan metformin umumnya aman pada mereka dengan gangguan ringan hingga sedang. 

Rekomendasi yang diusulkan untuk penggunaan metformin berdasarkan eGFR

Karena kekhawatiran terhadap terapi penurun glukosa lainnya, pembatasan penggunaan metformin pada populasi ini dapat mengakibatkan penghentian obat yang tidak perlu, mempengaruhi kontrol glikemik dan memicu kebutuhan obat lain dengan risiko sendiri. Strategi berbasis bukti diperlukan untuk meresepkan metformin, mempertimbangkan eGFR dalam perawatan klinis.

Rekomendasi penggunaan metformin di AS harus diperbarui, mengikuti pedoman yang ada di Inggris, Kanada, dan Australia. Metformin bisa digunakan dengan eGFR <60 mL/menit/1,73 m2 dengan pemantauan ketat, dosis dikurangi pada eGFR <45 mL/menit/1,73 m2, dan dihentikan saat eGFR <30 mL/menit/1,73 m2. Kehati-hatian ekstra diperlukan bagi pasien dengan fluktuasi status ginjal yang signifikan atau risiko penurunan fungsi ginjal tiba-tiba.

Keputusan untuk menggunakan metformin pada CKD harus dipertimbangkan dengan seksama, melibatkan pasien dalam diskusi risiko-manfaat dan pemantauan yang teratur. Perlu penelitian lebih lanjut untuk memandu praktik klinis dalam populasi ini.