Manfaat Metformin pada Berbagai Penyakit
Pendahuluan
Metformin, turunan biguanida, adalah salah satu obat yang paling sering dipakai buat ngatasi diabetes tipe 2 (T2D), dan udah dipakai hampir satu abad (1). Awalnya, guanidin ditemukan punya sifat anti-diabetes pada hewan tahun 1918, tapi sayangnya, obat ini ternyata beracun pas diuji coba ke manusia. Hal ini bikin para ilmuwan nyari pengganti yang lebih aman. Pada tahun 1920-an, metformin (1,1-dimetil biguanida hidroklorida) berhasil disintesis. Sejak saat itu, metformin jadi pilihan pertama buat ngatasi T2D karena kemampuannya yang keren banget buat nurunin kadar glukosa plasma. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak banget peran tambahan metformin yang nggak terduga tapi efektif. Studi nunjukin kalau metformin punya efek yang kuat pada banyak jenis kanker, penyakit kardiovaskular (CVD), penyakit hati, obesitas, penyakit neurodegeneratif, dan penyakit ginjal. Obat tunggal atau terapi kombinasi dengan obat lain terbukti efektif buat ngatasi berbagai penyakit.
 |
| Ringkasan metformin pada berbagai penyakit dan mekanisme utama yang mendasarinya. |
Metformin nginjek kompleks I mitokondria, yang bikin aktivasi AMPK (adenosine 5′-monophosphate—activated protein kinase). Kompleks I mitokondria ini penting banget buat transpor elektron. Akibatnya, produksi ATP (adenosine triphosphate) turun dan konsentrasi intraseluler ADP (adenosine diphosphate) naik. Akibatnya, kadar AMP (adenosine monophosphate) seluler meningkat, akhirnya ngaktifin AMPK (14, 16). Selain itu, penelitian terbaru nunjukin kalau metformin bisa ngaktifin AMPK lewat jalur lisosomal, yaitu jalur AXIN/LKB1-v-ATPase-Regulator (17). AMPK ini pengatur utama berbagai jalur metabolisme, termasuk metabolisme glukosa, metabolisme lipid, dan homeostasis energi (18, 19). Selain itu, metformin juga berperan penting dengan nginjek sinyalisasi insulin dan reseptor IGF, yang bikin perubahan dalam homeostasis metabolik (20). Baru-baru ini, pake hd PCA (“homomer dynamics” protein-fragment complementation assays), sebuah strategi yang bisa memetakan fungsi gen dan jalur target obat, ditemukan bahwa kadar protein yang bertanggung jawab buat serangkaian proses seluler yang luas, termasuk metabolisme energi, penuaan, dan kanker, berubah gara-gara metformin (21). Tapi, mekanisme di balik metformin dalam ngatur penyakit masih belum sepenuhnya dipahami. Di sini, kita rangkum fungsi metformin dan bahas mekanisme yang mendasarinya dari berbagai perspektif, yang bisa bantu kasih wawasan buat penyelidikan di masa depan.
Metformin dan Diabetes
Sejumlah penelitian dan uji klinis udah nunjukin kalau metformin monoterapi atau dikombinasi sama obat penurun glukosa lainnya itu efektif buat ngatasi T2D. Laporan dari tahun 1995 nyebutin kalau metformin bisa nurunin kadar glukosa plasma, dan dalam beberapa dekade berikutnya, peran baru metformin dalam diabetes makin banyak ditemukan. Dalam penelitian tahun 1995 oleh Defronzo et al., 289 pasien diabetes diobati dengan metformin atau plasebo. Setelah 29 minggu, grup metformin nunjukin kadar glukosa plasma puasa rata-rata dan HbA1c yang lebih rendah (22). Terus, penelitian tahun 1997 oleh Garber dengan 451 orang diabetes yang dikasih dosis metformin berbeda (500 mg sampai 2.000 mg per hari) selama 14 minggu nunjukin kalau efektivitas metformin tergantung dosis (23). Pada tahun 2006, ada uji klinis acak dan tersamar ganda selama 5 tahun yang bandingin metformin sama glibenklamid dan rosiglitazon, obat antidiabetik lainnya. Hasilnya, kadar glukosa plasma puasa paling sedikit turun karena rosiglitazon dan paling banyak turun karena glibenklamid, dengan metformin nunjukin efek di antara keduanya.
Baca Juga : Apakah Metformin Bisa Bikin Kurus?
Dalam beberapa kasus, metformin dipake barengan sama obat atau reagen anti-diabetik lainnya. Misalnya, dalam studi 29 minggu dengan 632 orang, kombinasi metformin dan glibenklamid nunjukin kontrol glukosa yang lebih baik daripada metformin doang (22). Glimepiride nunjukin hasil serupa dalam uji klinis dengan 372 orang (25). Studi lain nunjukin kalau metformin dan troglitazon bikin penurunan glukosa plasma puasa dan kadar glukosa postprandial lebih kuat setelah 3 bulan pengobatan dibanding pengobatan dengan metformin doang (26). Selain itu, terapi kombinasi metformin dengan inhibitor DPP4, inhibitor SGLT2, atau agonis reseptor GLP1 juga nunjukin kontrol glukosa yang efektif tanpa risiko tambahan hipoglikemia (27, 28). Kombinasi metformin dan insulin juga jadi cara lain buat ngatasi diabetes. Dalam uji klinis dengan 96 pasien, kombinasi ini nunjukin kontrol glukosa dan penambahan berat badan yang lebih baik dibanding pengobatan dengan metformin doang (29). Penelitian lain dengan 390 pasien juga nunjukin kontrol glukosa yang lebih baik dengan kombinasi insulin dibanding pengobatan dengan metformin doang.
Selain itu, metformin ningkatin sensitivitas insulin dan nurunin kadar insulin puasa pada pasien gangguan kognitif dengan metabolisme glukosa abnormal (31). Metformin jadi pilihan pengobatan yang masuk akal buat cewek hamil dengan T2D, diabetes gestasional (GDM), dan sindrom ovarium polikistik (PCOS). Metformin terbukti punya efek pengurangan berat badan yang lebih kuat pada pasien PCOS dibanding rosiglitazone. Berdasarkan studi in vitro dan in vivo, termasuk studi hewan dan uji klinis, penggunaan metformin dalam kehamilan makin umum secara global (32). Meskipun begitu, keamanannya masih kontroversial. Studi nunjukin anak-anak yang terpapar metformin mungkin punya prevalensi obesitas, BMI, volume lemak perut, atau tekanan darah yang lebih tinggi (33, 34). Penelitian lain nunjukin pasien yang konsumsi metformin lebih dari 10 tahun punya peningkatan risiko kegagalan sel beta dan resistensi insulin (35). Meski studi lanjutan yang panjang mungkin diperlukan buat eksplorasi efek metformin pada sel dan jaringan manusia, metformin nggak diragukan lagi jadi pilihan pengobatan yang lebih disukai buat pasien diabetes.
Metformin ngasih efek anti-hiperglikemiknya terutama dengan menekan produksi glukosa hepatik lewat jalur yang bergantung pada AMPK (36, 37) atau nggak bergantung pada AMPK (38, 39). Di satu sisi, metformin nginjek glukoneogenesis lewat aktivasi SHP (small heterodimer partner) yang bergantung pada AMPK dan nginjek fosforilasi CBP (CREB binding protein) (40), sehingga menekan ekspresi gen glukoneogenik kayak G6Pase (glukosa 6 fosfatase), PEPCK (fosfoenolpiruvat karboksikinase), dan PC (piruvat karboksilase) (41). Selain itu, aktivasi AMPK nginjek mTORC1 (kompleks I target rapamisin mamalia), yang juga nginjek glukoneogenesis (42). Di sisi lain, metformin nginjek produksi glukosa hepatik tanpa bergantung pada AMPK. Studi nunjukin metformin melemahkan kemampuan glukagon (43) atau nginjek GPD (gliserol-3-fosfat dehidrogenase) mitokondria, yang selanjutnya ganggu penggunaan laktat buat glukoneogenesis (39). Baru-baru ini, studi juga nunjukin kalau metformin langsung nge-target FBP1 (fruktosa-1,6-bisfosfatase-1), enzim pengontrol laju dalam glukoneogenesis, yang nginjek produksi glukosa hepatik (44). Studi lain nunjukin metformin juga bisa ningkatin transpor glukosa yang dimediasi GLUT1 (pengangkut glukosa 1) ke dalam hepatosit lewat pengaktifan IRS2 (substrat reseptor insulin dua), yang nurunin kadar glukosa plasma.
Selain nginjek produksi glukosa hati, metformin juga nurunin kadar glukosa lewat ningkatin (i) penyerapan glukosa yang dimediasi GLUT4 (pengangkut glukosa 4) di otot rangka (46) dan (ii) penyerapan glukosa di usus (47). Metformin juga nyetimulasi pelepasan GLP-1 (glucagon-like-peptide-1), sehingga ningkatin sekresi insulin dan nurunin kadar glukosa plasma. Selain itu, penelitian terbaru nunjukin mikrobiota usus mungkin jadi target metformin. Makin banyak penelitian nunjukin disbiosis mikrobiota usus pada pasien T2D (48, 49). Dalam studi acak, double blind, ilmuwan nemuin metformin ngaruh ke komposisi dan fungsi mikrobiota usus (50), ngasih wawasan baru dalam mekanisme efek anti-diabetes metformin. Setelah pemberian metformin dalam jangka pendek, jumlah Bacteroides fragilis dalam usus menurun, yang bikin kadar GUDCA (asam glikosodeksokolik) meningkat. Peningkatan kadar GUDCA nge-tek FXR (reseptor farnesoid X) usus, yang ningkatin toleransi glukosa.
Metformin dan Kanker
Bukti yang terkumpul nunjukin kalau metformin bisa nginjek pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan metastasis berbagai jenis sel tumor, termasuk yang berasal dari kanker payudara, hati, tulang, pankreas, endometrium, kolorektal, ginjal, dan paru-paru (52). Sifat antikanker metformin ini tergantung dari cara dia ngatur metabolisme sel, baik secara langsung maupun nggak langsung.
Efek langsungnya dimediasi sama jalur yang bergantung dan nggak bergantung AMPK. Pertama, metformin ngaktifin AMPK, yang bikin sinyal mTOR terhambat, akibatnya sintesis protein jadi terganggu, dan pertumbuhan serta proliferasi sel jadi keteken (53). Misalnya, komunikasi antara reseptor yang digabungkan dengan protein G (GPCR) dan sistem sinyal reseptor insulin bisa dihambat sama metformin, mungkin ini yang bikin proliferasi kanker pankreas terhambat (55). P53 dianggap sebagai gen penekan tumor yang penting di kanker manusia (56). Penelitian nunjukin kalau p53 terlibat dalam efek anti-kanker metformin (57). Metformin ngaktifin AMPK dan kemudian nginduksi fosforilasi p53 buat ngcegah invasi dan metastasis sel.
Kedua, metformin juga nginjek mTORC1, pengatur utama pertumbuhan sel yang bisa ngintegrasikan rangsangan intraseluler dan ekstraseluler (58), dengan cara yang nggak bergantung pada AMPK (59). Selain itu, metformin nginjek kompleks I mitokondria, jadi bisa mencegah pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) dan ngurangin kerusakan DNA, sehingga nahan perkembangan kanker (60). Penelitian sebelumnya juga nunjukin kalau metformin bisa nahan perkembangan kanker dengan ngaktifin autofagi dan apoptosis lewat jalur yang nggak bergantung pada AMPK.
Nggak cuma efek langsung, metformin juga punya efek nggak langsung yang menguntungkan buat kanker. Penelitian nunjukin kalau metformin bisa ngatur angiogenesis, fibroblas, makrofag terkait tumor, dan imunosupresi, sehingga ngubah lingkungan mikro tumor (61). Sebagai obat anti-diabetes, metformin nurunin kadar glukosa plasma, jadi bisa nginjek proliferasi dan kelangsungan hidup sel kanker (62). Penelitian lain nglaporin kalau metformin bisa ngaktifin respons imun terhadap sel kanker (16) atau nurunin aktivitas NF-κB (faktor nuklir-κB), yang hasilnya ngurangin sekresi sitokin pro-inflamasi (63).
Selain itu, mikroRNA juga diusulin buat jadi mediator salah satu tindakan anti-kanker metformin. Penelitian nunjukin kalau metformin bisa nginduksi ekspresi DICER secara in vitro dan in vivo, enzim penting dalam regulasi biogenesis mikroRNA (64). Baru-baru ini, sebuah studi nemuin kalau metformin yang dikombinasi sama hipoglikemia yang diinduksi puasa secara sinergis ganggu plastisitas dan pertumbuhan metabolik tumor lewat sumbu PP2A/GSK3β/MCL-1 (65). Udah diusulin kalau sel tumor bergantian antara glikolisis dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) buat beradaptasi sama tantangan metabolik. Pembatasan diet lewat puasa intermiten (IF) adalah pendekatan baru buat nginjek perkembangan tumor (66), sementara metformin adalah penghambat OXPHOS. Ditemuin kalau kombinasi metformin dan puasa intermiten nunjukin pengurangan terkuat dalam pertumbuhan tumor tanpa bikin penurunan berat badan atau toksisitas. Ini nunjukin lebih banyak strategi potensial buat ngatasi tumor dengan metformin yang bisa dikembangin di masa depan.
Kanker Payudara
Kanker Darah
Dalam perkembangan dan pengobatan multiple myeloma (MM), sinyal AKT itu penting banget. Di MM, ekspresi AKT selalu tinggi, bahkan pas udah stadium lanjut. Penelitian bilang metformin bisa ngerem sinyal AKT/mTOR, jadi ganggu proliferasi sel MM. Selain itu, metformin juga bisa ngerem GRP78 (protein pengatur glukosa 78), yang bikin proses pembentukan autofagosom jadi terganggu dan meningkatkan apoptosis, sehingga efek anti-mieloma dari brotezomib jadi lebih kuat.
Nah, tentang leukemia, itu nyumbang 2,8% dari semua kanker dan 3,4% dari kematian karena kanker di seluruh dunia. Aktivasi jalur PI3K/AKT/mTOR yang abnormal itu jadi ciri biokimia leukemia yang paling umum. Metformin ngerem sinyal AKT/mTOR, jadi mungkin bisa jadi cara yang efektif buat ngobatin leukemia. Metformin juga punya peran bagus buat limfoma manusia dengan ngerem sinyal mTOR tanpa melibatkan AKT, yang bikin pertumbuhan sel B dan sel T jadi tertekan.
Kanker Kolorektal
Kanker usus (CRC) tuh salah satu kanker paling umum di dunia, terutama naiknya insiden di negara-negara dengan ekonomi menengah ke bawah. Baru-baru ini, banyak penelitian dari yang dasar sampe uji klinis dan studi epidemiologi, menunjukin kalo metformin bisa jadi obat yang bisa ngurangin risiko kanker usus. Mulai dari tahun 2004, udah ada laporan yang ngehubungin metformin sama CRC, dan setelah itu, manfaat metformin buat ngatur perkembangan CRC mulai banyak diomongin dalam penelitian.
Metformin bisa ngasih efek farmakodinamiknya lewat aksis usus-otak-hati, tapi mekanisme ini masih perlu diteliti lebih dalam. Di usus, metformin bisa nambahin penyerapan glukosa dan konsentrasi laktat. Nyeremin metformin bisa bikin asam empedu di usus numpuk, yang bisa ngaruhin sekresi GLP-1 dan kadar kolesterol. Selain itu, metformin juga bisa ngubah mikrobioma, yang ngaruhin cara tubuh ngatur metabolisme kayak glukosa, lemak, dan energi. Perubahan-perubahan ini berperan dalam ngasih efek ngurangin perkembangan dan kemajuan kanker usus.
Kanker Endometrium
Kanker endometrium itu jadi keganasan kelima paling umum di kalangan wanita, dan insidensinya makin naik baik di negara maju maupun berkembang. Metabolisme yang nggak teratur karena sindrom metabolik, kayak obesitas dan hiperglikemia, berhubungan langsung sama perkembangan kanker ini. Metformin, yang terkenal sebagai obat diabetes yang efektif, ternyata juga punya efek baik buat kanker endometrium. Penelitian menunjukkan kalo ngasih metformin bisa ningkatin tingkat kelangsungan hidup buat pasien diabetes yang kena kanker endometrium.
Mekanisme kerja metformin dalam ngatasi kanker endometrium itu utamanya lewat penekanan OXPHOS di mitokondria dan aktivasi AMPK. Ini bikin jalur metabolisme lain, kayak STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR, dan IGF-1, terhambat. Akibatnya, sintesis protein dan asam lemak jadi turun, apoptosis dan autophagy meningkat, dan proliferasi sel serta perkembangan siklus sel jadi melambat. Semua ini berkontribusi buat ngerem kanker endometrium.
Melanoma
Melanoma itu kanker kulit yang paling agresif, dan bertanggung jawab atas hampir 80% kematian yang berhubungan dengan kanker kulit. Karena bisa menyebar dengan gampang, melanoma sering banget metastasis ke kelenjar getah bening, hati, paru-paru, dan bahkan sistem saraf pusat. Saking sulitnya, melanoma jadi masalah kesehatan masyarakat yang serius. Sekarang ini, ada dua antibodi buat ngobatin melanoma, yaitu ipilimumab (anti-CTLA-4) dan nivolumab (anti-PD-1). Sayangnya, 55–60% pasien nggak merespons pengobatan ini, jadi butuh strategi baru.
Metformin ternyata bisa ngebantu dengan ngerem siklus sel di fase G0–G1 pada sel melanoma. Penelitian lain juga nunjukin kalo metformin bisa melemahkan pertumbuhan dan metastasis melanoma dengan ngerem ekspresi TRB3 (tribbles pseudokinase 3) di model tikus, baik yang diabetes maupun yang nggak. Karena efek aktivasi AMPK, metformin bisa ngaruhin kematian dan proliferasi sel melanoma serta lingkungan mikro tumor. Menarik banget untuk nyelidikin efek kombinasi metformin dengan terapi terbaru atau obat lain buat ngobatin melanoma.
Kanker Tulang
Dibandingin sama kanker yang mulai dari jaringan tulangnya langsung, kanker metastasis yang nyerang tulang kayak kanker payudara, paru-paru, sama prostat tuh lebih sering kejadian (84). Semua jenis kanker tulang ngaruh ke proses osteolitik, dan metastasis osteoblastik bisa terjadi gara-gara aktivasi osteoklas atau faktor yang ngebantu pertumbuhan, diferensiasi, dan pembentukan osteoblastik (85). RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) penting buat nahan proliferasi dan diferensiasi osteoklas, yang dihambat sama AMPK setelah pengobatan metformin. Selain itu, metformin juga nahan proliferasi, migrasi, dan invasi sel kanker tulang lewat jalur sinyal AMPK/mTOR/S6 atau MMP2/MMP9.
Metformin dan Obesitas
Kasus obesitas makin banyak nih beberapa tahun belakangan gara-gara perubahan gaya hidup. Obesitas itu penyakit kronis yang dipengaruhi banyak faktor, dan sering barengan sama sindrom metabolik lain kayak diabetes, penyakit hati berlemak, sama penyakit jantung. Obesitas terjadi karena ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi (87). Bukti yang ada nunjukin kalau metformin bisa jadi terapi potensial buat obesitas dan masalah metabolik yang terkait. Buat orang yang nggak diabetes, metformin terbukti bisa ngasih efek penurunan berat badan meskipun nggak terlalu kuat tapi bermanfaat.
Di tikus, pengobatan metformin selama 14 minggu bisa cegah obesitas yang disebabkan diet tinggi lemak dan respons inflamasi terkait dengan meningkatkan ekspresi FGF21 (fibroblast growth factor 21), hormon metabolik yang penting buat meningkatkan lipolisis di jaringan adiposa putih biar lemak nggak numpuk (88). Selain itu, metformin bisa cegah obesitas di tikus dengan cara ningkatin aktivitas metabolik di jaringan adiposa coklat (BAT), jaringan yang banyak mitokondria. Lewat aksi UCP1 (uncoupling protein 1), BAT bisa ngubah energi jadi panas lewat proses yang namanya termogenesis. Dari pencitraan PET/CT, ketahuan kalau metformin banyak diambil BAT secara in vivo lewat peningkatan ekspresi OCT (organic cation transporter) (10). Metformin ngasih efek anti-obesitas lewat peningkatan biogenesis mitokondria, penurunan penyerapan asam lemak, dan stimulasi termogenesis (89). Ada juga penelitian yang nunjukin kalau di tikus, metformin bisa modifikasi mikrobiota usus dan cegah obesitas yang disebabkan diet tinggi lemak, dengan cara ningkatin jumlah bakteri penghasil asam lemak rantai pendek dan nurunin keragaman mikroba (90). Kemampuan metformin buat ningkatin metabolisme glukosa juga bisa bantu kurangi obesitas.
Metformin dan Penyakit Hati
Hati, yang punya peran penting buat fisiologi tubuh, terutama homeostasis glukosa dan metabolisme lipid, adalah organ utama yang disasar metformin. Kalau hati rusak, bisa nyebabin banyak penyakit kayak diabetes, penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), sirosis, hepatitis non-alkohol (NASH), dan karsinoma hepatoseluler (HCC). Studi nunjukin kalau metformin aman buat pasien dengan sirosis dan bisa nurunin risiko kematian sampe 57%. Buat pasien diabetes, metformin bisa ngurangin kejadian HCC sampe 50% dan ningkatin kelangsungan hidup, terutama dengan ngaruhin pertumbuhan sel dan angiogenesis lewat jalur sinyal PI3K/AKT/mTOR (91). Tapi, manfaat metformin buat ngobatin NAFLD dan hepatitis masih kontroversial.
Di uji coba hewan, metformin bisa mencegah perkembangan penyakit hati berlemak yang disebabkan diet tinggi lemak di tikus ob/ob, dengan nunjukin penurunan kandungan trigliserida hati (92). Di manusia, metformin juga ketauan bisa ngurangin kejadian penyakit hati berlemak dan ngasih respons histologis (93). Tapi, penelitian lain bilang metformin gagal perbaiki histologi hati, steatosis hati, dan peradangan (94). Kurang dari 10 kasus hepatotoksisitas metformin dilaporkan, mungkin karena asupan obat lain yang hepatotoksik.
Kontributor utama NAFLD adalah kelainan hepatic de novo lipogenesis, proses yang terkait dengan beberapa faktor transkripsi, termasuk SREBP (sterol regulatory element-binding protein), ChREBP (carbohydrate response element-binding protein), dan LXR (liver X receptor). Faktor-faktor ini ngaruhin ekspresi enzim-enzim kunci lipogenesis, kayak FAS (fatty acid synthase) dan SCD1 (stearoyl CoA desaturase 1) (96). Resistensi insulin juga bisa bikin NAFLD lewat teori "two-hit" yang terkenal. Pengobatan metformin mengaktifkan AMPK, yang ngurangin penghambatan ACC (acetyl-CoA carboxylase) atau SREBP1c, yang akhirnya ngurangin oksidasi asam lemak dan nahan sintesis asam lemak. Selain itu, metformin juga ngatur sintesis adipokin kayak TNF-alpha dan IL-6, yang ningkatin oksidasi asam lemak dan nurunin de novo lipogenesis (9). Jalur mTOR mungkin punya peran penting dalam efek ini, khususnya di HCC. Juga disarankan kalau metformin bisa nginduksi ekspresi FGF21, yang mencegah penyakit hati berlemak yang disebabkan pola makan tinggi lemak di tikus.
Metformin dan Penyakit Kardiovaskular
Penyakit jantung tuh salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Penyebabnya macem-macem, kayak merokok, diabetes, obesitas, hiperlipemia, dan hipertensi. Diabetes, baik tipe 1 maupun tipe 2, sering barengan sama penyakit jantung (97). Hiperglikemia bikin stres oksidatif, yang akhirnya ganggu lipoprotein dan endotel, bikin risiko penyakit jantung naik. Metformin, obat anti-hiperglikemik yang umum, terbukti bisa nurunin kejadian penyakit jantung pada pasien diabetes. Lewat aktivasi AMPK, metformin ngehambat modifikasi residu apolipoprotein yang dimediasi alfa-dikarbonil, sehingga memperbaiki disfungsi HDL (lipoprotein densitas tinggi) dan ngurangin modifikasi LDL (lipoprotein densitas rendah). Penurunan disfungsi HDL ini memperbaiki transportasi kolesterol dan ngurangin risiko penyakit jantung. Selain itu, metformin juga ningkatin tingkat stres oksidatif endotel dan ngurangin peradangan yang disebabkan hiperglikemia, sehingga ngurangin terjadinya penyakit jantung.
Diabetes tipe 2 juga berhubungan dengan insiden gagal jantung yang lebih tinggi. Laporan nunjukin pasien diabetes nyumbang hampir sepertiga kasus gagal jantung (99). Metformin terbukti ningkatin status energi miokardium lewat perbaikan metabolisme lipid dan glukosa seluler lewat AMPK (100). Baru-baru ini, uji coba terkontrol acak pada pasien penyakit arteri koroner tanpa diabetes nunjukin kalau metformin secara signifikan ngurangin hipertrofi ventrikel kiri (LVH), salah satu faktor prognostik paling kuat pada penyakit arteri koroner. Studi ini nemuin kalau metformin ngurangin massa ventrikel kiri yang diindeks ke tinggi badan, massa ventrikel kiri, berat badan, dan stres oksidatif (101). Beberapa studi ngelaporin manfaat metformin pada penyakit kardiovaskular dan gagal jantung pada pasien dengan atau tanpa diabetes, dan bakal menarik buat eksplorasi lebih lanjut tentang kemungkinan aplikasi metformin di masa depan.
Metformin dan Penuaan
Penuaan dianggap sebagai bagian hidup yang nggak bisa dihindari dan dipengaruhi oleh faktor genetik serta pola makan. Kualitas hidup orang makin lama makin menurun, sampai akhirnya mereka nggak bisa merawat diri sendiri dan harus dirawat di rumah sakit. Dari zaman dulu sampai sekarang, orang terus mencari berbagai obat buat memperpanjang umur atau meningkatkan kualitas hidup mereka (102). Menurunnya kemampuan buat meregenerasi jaringan yang rusak dan proses homeostasis yang berkurang dianggap sebagai ciri-ciri penuaan (103). Penuaan meningkatkan risiko banyak masalah kesehatan, kayak diabetes, penyakit kardiovaskular, penyakit arteri koroner, kanker, depresi, osteoporosis, dan terutama penyakit neurodegeneratif kayak Alzheimer (AD) dan Parkinson (PD). Biasanya, penyebab utama penuaan adalah kerusakan DNA dan autophagy. Penuaan disebabkan oleh kerusakan DNA, yang bisa terjadi akibat ROS, alkilasi, hidrolisis, bahan kimia, dan radiasi ultraviolet (104). Faktor genetik dan lingkungan yang terlibat dalam regulasi autophagy juga merupakan faktor penting dalam proses penuaan.
Penggunaan klinis metformin buat penuaan baru aja dimulai. Di Caenorhabditis elegans, metformin terbukti memperpanjang umur, tapi nggak ada efek yang jelas pada penuaan di manusia. Namun, metformin memperbaiki penyakit terkait penuaan, kayak diabetes, penyakit kardiovaskular, dan gangguan kognitif, yang mengarah pada perpanjangan umur pada pasien ini. Pada pasien T2D, metformin menurunkan risiko kematian terkait diabetes sampai 42% (106). Uji klinis lain nunjukin kalau pengobatan metformin selama sekitar 24 minggu meningkatkan kinerja kognitif dan mengurangi gejala depresi.
Mekanisme metformin mempengaruhi proses penuaan sebagian besar bergantung pada regulasi metabolisme glukosa. Dengan menghambat kompleks I mitokondria, metformin mengurangi produksi ROS endogen dan menurunkan kerusakan DNA (60). Dengan mengaktifkan AMPK, metformin bisa menghambat pensinyalan NF-κB dan mengurangi inflamasi sel (108). Metformin juga menurunkan kadar insulin, dan menekan pensinyalan IGF-1 serta pensinyalan mTOR, yang semuanya mengakibatkan penekanan inflamasi dan autophagy yang bermanfaat buat proses penuaan (109). Selain itu, metformin terbukti punya fungsi dalam regulasi mikrobioma, yang mungkin jadi cara lain buat mempengaruhi penuaan (110). Metformin juga mengurangi cedera neuron dan memperbaiki kekurangan oksigen/glukosa, sehingga meningkatkan kelangsungan hidup neuron dan fungsi neuroprotektif (108). Karena peran protektifnya, metformin bisa jadi pilihan yang baik buat intervensi farmakologis terhadap penuaan dan penyakit terkait penuaan pada individu dengan atau tanpa diabetes.
Metformin dan Penyakit Ginjal
Cedera ginjal akut (AKI) dan penyakit ginjal kronis (CKD) itu dua penyakit ginjal utama yang berarti hilangnya fungsi ginjal secara cepet dalam beberapa jam atau hari (AKI) dan hilangnya fungsi ginjal secara bertahap dalam beberapa bulan atau tahun (CKD). Pengobatan yang manjur buat penyakit ini masih jarang banget. Diabetes tuh salah satu penyebab utama penyakit ginjal, dan metformin jadi kandidat menarik buat ngatasi penyakit ginjal, meski dulunya pemakaiannya dibatasi. Penelitian menunjukkan kalo konsumsi metformin oral tiap hari bisa memperbaiki fibrosis ginjal dan menormalkan struktur serta fungsi ginjal. Efek ini mungkin disebabkan oleh jalur pensinyalan AMPK yang bisa ngatur pertumbuhan sel dan penggunaan energi. Penelitian lain nemuin kalo pada model tikus CKD, metformin bisa ngurangi cedera ginjal dan meningkatkan fungsi ginjal lewat pensinyalan ACC yang dimediasi AMPK. Pada manusia, metformin juga bermanfaat buat penyakit ginjal. Kecuali buat pasien dengan cedera ginjal akibat diabetes, uji klinis menunjukkan kalo pemakaian metformin secara terus-menerus bisa meningkatkan fungsi ginjal dan kelangsungan hidup pasien dengan AKI dan CKD. Perlu diingat kalo dosis metformin yang tepat itu penting banget dalam pengobatan penyakit ginjal. Mekanisme yang mendasari peran metformin dalam melindungi ginjal ini mungkin berhubungan dengan pengaturan penggunaan glukosa, penurunan peradangan sel, dan stres oksidatif.
Kesimpulan
Metformin tuh obat klinis yang banyak dipake dan punya banyak manfaat, lewat berbagai jalur sinyal (cek Gambar 1). Fitur paling keren dari metformin itu anti-hiperglikemia. Studi di sel dan hewan udah nemuin kalo metformin ngurangin ekspresi gen glukoneogenik lewat jalur yang tergantung AMPK atau jalur independen, buat nahan produksi glukosa di hati. Selain itu, metformin nurunin kadar glukosa lewat ganggu penggunaan laktat buat glukoneogenesis, ningkatin transportasi dan penyerapan glukosa, atau ngubah mikrobiota usus.
Uji klinis yang udah banyak dilakukan nunjukin kalo metformin punya manfaat buat berbagai jenis kanker. Metformin mencegah pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan penyebaran sel tumor, serta ngubah lingkungan mikro tumor buat nahan perkembangan kanker. Mekanisme molekuler di baliknya termasuk penghambatan pensinyalan mTOR, aktivasi p53, autofagi dan apoptosis, pengurangan pembentukan ROS, kerusakan DNA, dan respons inflamasi.
Selain itu, metformin juga terbukti punya efek positif buat penyakit hati, obesitas, penyakit kardiovaskular, penyakit terkait usia, dan penyakit ginjal, yang akhirnya bisa nurunin risiko kematian. Tindakan metformin ini terkait dengan aktivasi AMPK atau penghambatan kompleks I mitokondria, yang kemudian ngaruhin metabolisme sel. Semua pengetahuan ini bantu kita ngerti aksi metformin pada penyakit, yang bisa kasih target terapi baru. Tapi, fungsi metformin itu rumit dan perlu dieksplorasi lebih lanjut. Mengingat keamanannya yang udah diketahui dan penggunaannya yang jangka panjang pada manusia, metformin jadi pilihan pengobatan yang menjanjikan buat banyak penyakit.
Referensi :
Lv, Z., & Guo, Y. (2020). Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Frontiers in endocrinology, 11, 191. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00191
Tidak ada komentar untuk "Manfaat Metformin pada Berbagai Penyakit"
Posting Komentar